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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

兰州的魅力和底蕴******

　　一个城市的标志，其特色最鲜明者，或自然风景、或人文踪迹、或绝味吃食。身处兰州，在一套书、一碗面的墨香与滋味中，也许能品味出这座城市的独特魅力与文化底蕴。

　　一套文溯阁《四库全书》——

　　白塔群山间 书香自袅袅

　　兰州南有五泉山，北有白塔山，黄河蜿蜒，穿城而过。九州台属白塔群山的一座高山，海拔2000米左右，其形峭拔。登上九州台，南向俯瞰阳光下的黄河，金波涌动，滔滔东去，令人心胸旷达。一座藏书馆阁背靠九州台主峰，蓝瓦飞檐，稳坐于九州台的翠色之间，存世三部半的《四库全书》，其中一部就保存在此。

　　清代乾隆年间开四库馆，历十余年而成《四库全书》。初缮写4部，分贮于圆明园文源阁、故宫文渊阁、避暑山庄文津阁、盛京（今沈阳）文溯阁，后续抄3部，藏于扬州文汇阁、镇江文宗阁、杭州文澜阁。文源、文汇、文宗三阁之书，均已毁于战火，文澜阁之书则部分散佚，称为半部。如今，文津阁之书藏北京国家图书馆，文渊阁之书藏台北故宫博物院，文溯阁之书藏兰州九州台。

　　文溯阁《四库全书》囊括书籍3474种、6144函、36315册，为清代以前学术总汇、典籍渊薮，堪称文化瑰宝。

　　沈阳文溯阁《四库全书》何以移至兰州？

　　文溯阁《四库全书》曾于1915年始运存故宫保和殿10年，之后回归沈阳。新中国成立之初，其又运至黑龙江省4年余，再归沈阳。1966年，文化部将其拨交甘肃省图书馆收藏，当年10月运至甘肃，栖身于兰州郊区永登县4年8个月。自1971年6月至2005年7月，文溯阁《四库全书》则一直存放于兰州近郊榆中县木林沟的专修书库中。因兰州一带气候干燥，温度适宜，历经数十年，书籍没有发现潮湿、发霉和长毛现象，也无污染或人为损坏，原有的黄斑也未扩散，且还有所淡化。2000年前后，甘肃省决定立项修建文溯阁《四库全书》专藏书库，经过论证，选址九州台，文溯阁《四库全书》藏书馆于2005年7月8日落成并投入使用，书籍全部装入新制作的香樟木书箱。

　　《四库全书》以经史子集为经纬，标四色喻四季。与另外两部半一样，文溯阁《四库全书》以绢为封面，经部书籍为青绿色、史部书籍为赤红色、子部书籍为白浅色、集部书籍为黑深色。皇皇典藏中，包含了中华民族对自然、社会以及人类自身的思考总结，蕴涵智慧和力量，充实了中国人的知识世界，体现了深邃的东方情怀。

　　近日，文溯阁《四库全书》的数字化工程已宣布竣工。对于承载着厚重历史文化的古籍文物而言，将其保护好、传承好、发展好，做好整理研究和开发利用工作，就是真正赓续中华文脉、弘扬民族精神。

　　最是书香能致远，文化始终是一座城市历史、现实与未来的底色。2019年8月21日下午，习近平总书记在读者出版集团有限公司考察调研时指出，要提倡多读书，建设书香社会，不断提升人民思想境界、增强人民精神力量，中华民族的精神世界就能更加厚重深邃。总书记叮嘱在场的文化工作者，“为人民提供更多优秀精神文化产品，善莫大焉！”

　　一碗兰州牛肉面——

　　古道驼铃响 河畔面飘香

　　兰州之韵，凝结在浩繁卷帙中，也飘荡在人间烟火里。

　　丝绸古道驼铃声，黄河两岸面飘香。生长于兰州者，有的早晨、中午两顿都吃兰州牛肉面，兰州人聊天时经常会谈论哪一家牛肉面馆的面更好吃。“牛大”，这是兰州人对牛肉面的爱称，透露出日常相伴的情愫。“扎碗牛大！”兰州人如此说吃牛肉面。

　　据统计，在全国各地，兰州牛肉面馆超过6万家，单单是兰州市就有牛肉面馆1200多家，每天卖出200万碗牛肉面，可见这一碗面在兰州人生活中的位置及其影响力。

　　外地客人到兰州，去牛肉面馆吃面，站在窗口递小票时，窗口内的小哥会问“吃什么？”原来，兰州牛肉面的面型分为毛细、细、三细、二细、二柱子、荞麦棱、韭叶、薄宽、大宽……食客需要明确告知，这样，现场拉面条的小哥才能准确满足客人对面型的需求。

　　一清二白三红四绿五黄，兰州牛肉面色彩斑斓。这是因为兰州牛肉面的标配是切碎的青蒜苗、白萝卜片、量足足的红色辣椒粉油、香菜叶等，于是就有了这样的解释：“汤色清亮，萝卜片洁白，辣椒油鲜红，香菜蒜苗翠绿，面条柔滑透黄。”

　　兰州人将辣椒粉油称为“辣子”，用于牛肉面的辣椒粉是过了油的，称为“油泼辣子”。一些外地游人起初会被那么多的辣椒粉吓着，是不是太辣？其实，远不像湖南、四川、贵州等地辣椒的辣度，兰州牛肉面的辣是微辣，主要是提香。当你享用完这碗牛肉面，低头再看一下碗中的余汤，只见汤表层是悠悠漂动的青红两色，这就应了中餐讲究的“色香味”之色，许多食客会忍不住“呼噜”“呼噜”喝上几口牛肉面汤。传统的牛肉面汤很有营养，据说是由牛骨头熬制四五个小时而成，并且按比例配有草果、花椒、干姜、桂皮、茴香等香料。若想多吃点儿牛肉，还可以论斤现称，兰州牛肉口感细腻，品质上好，广受食客称赞。

　　当然，兰州颇具特色的风物远不止于此，在兰州生活的居民或者来过兰州的游人都能够举出很多。比如，兰州是全国唯一黄河穿越市区的省会城市，两山夹一河，东西狭长；夜晚的兰州灯火璀璨，登上南面五泉山之制高点三台阁北望，但见白塔山下的金城关恢弘绚丽，中山铁桥上的人流穿行不息。

　　如今，“强省会”理念深入兰州人之心。“强省会”到底该怎么强？经济强固然是题中应有之义，人文关气运，文化强也不可或缺。品味兰州，品的是穿越时空的深厚历史底蕴，更是如今兰州文化兴、文化强的生动图景。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）